回肠和结肠克罗恩病的差别



前言


炎症性肠病不仅仅是克罗恩病和溃疡性结肠炎,其他可能由位置和共同病理生理学定义的亚型也很重要!

克罗恩病可影响胃肠道的任何部位,然而,目前世界范围内的指南并未对小肠克罗恩病和结肠克罗恩病做出区分。过去十年的数据证明,回肠克罗恩病与结肠克罗恩病在许多层面上是不同的。结肠克罗恩病在疾病行为方面与溃疡性结肠炎有重叠。本文通过比较流行病学、遗传学、宏观差异(如爬行脂肪和组织学发现)以及肠道屏障(包括肠道微生物群、粘液层、上皮细胞)等方面的差异,对回肠克罗恩病和结肠克罗恩病进行了系统描述。这些基本发现最终面向临床转化,并发挥其在治疗决策中的作用。

Part 01 流行病学

1960年至1990年间,结肠克罗恩病在欧洲人群中的发病率大幅度增加,最多占所有克罗恩病病例的三分之一,但自那之后就开始下降。孤立性结肠克罗恩病患者比所有克罗恩病患者确诊时的年龄大10岁左右。此外,孤立性结肠克罗恩病患者以女性为主,口服避孕药与克罗恩病发展的相关性在结肠亚型中最强。而吸烟与回肠和回结肠疾病的风险比与孤立性结肠疾病的风险更密切


Part 02 生物标志物


结肠克罗恩病的血清标志物是非典型的核周抗中性粒细胞抗体(pANCA,阳性率为23%),这种抗体通常在溃疡性结肠炎患者中被检测到(约55%)。而克罗恩病回肠受累和粘膜免疫系统功能障碍与酿酒酵母抗体(ASCA)相关。但在临床上用这些标记物来预测疾病类型的敏感性和特异性仍然不够。新近的研究数据表明抗原特异性免疫反应可以帮助进一步定义疾病表型。一项应用ARTE(抗原反应性T细胞富集)的研究证明微生物群特异性T细胞对不同的细菌或真菌具有特异性反应,而且,随着时间的推移,这种反应在个体患者中保持稳定。研究发现针对抗原的全身炎症T细胞反应仅在小肠而非结肠炎症的情况下观察到。展望未来,新的生物标志物可能会提高克罗恩病疾病表型定义的准确性。


Part 03 遗传学分类

国际肠道疾病遗传学联合会进行了最大规模的基因型-表型关联研究,在免疫芯片阵列上对患者进行了基因分型,并根据先前描述的相关性制定遗传风险评分,最终导致不同IBD表型的遗传风险。由此产生的预测模型能够明确区分结肠和回肠克罗恩病。这些数据支持IBD应分为三组的概念,即回肠克罗恩病、结肠克罗恩病和溃疡性结肠炎。


Part 04 宏观疾病分类

克罗恩本人和他的同事在1932年首次发表的论文中描述了末端回肠炎的一个特征性发现,即所谓的脂肪爬行。脂肪爬行是指肠系膜脂肪组织增生,包裹发炎的肠段。小肠克罗恩病中的爬行脂肪以脂肪细胞增生、免疫细胞浸润和纤维变性为特征。相反,邻近结肠的肠系膜脂肪既没有脂肪爬行也没有增生,免疫细胞浸润也不明显,而结肠克罗恩病和溃疡性结肠炎之间没有实质性差异。因此,通过简单的宏观和组织学检测,小肠克罗恩病似乎与结肠克罗恩病不同。另一个有趣的解剖学特征是穿过肠系膜的淋巴管,脂肪乳糜微粒从通透性淋巴管溢出或淋巴引流受损可诱导肠系膜脂肪组织的特征性增生。

回肠克罗恩病和结肠克罗恩病的一个重要解剖学差异是小肠中主要为Paneth细胞定位,而这种细胞类型在升结肠中很少。此外,Peyer’s 斑是小肠特有的,主要见于回肠末端,在抗原摄取和耐受诱导中起着核心作用。


Part 05 病理生理学证据

为了深入描述回肠和结肠克罗恩病在表型和功能方面的差异,需要阐述末端回肠和结肠克罗恩病在一般病理生理上的差异。相应地从管腔和上皮层开始至粘膜层进行讨论与疾病相关的改变。

肠道微生物菌群

与健康个体相比,活动性克罗恩病的肠道微生物群是异常的,其特征是细菌α多样性降低。当研究粘膜相关微生物群而不是粪便样本时,这些差异变得更加明显。与作为对照的健康个体相比,宿主粘附受体癌胚抗原相关细胞粘附分子6 (CEACAM6)在克罗恩病患者的回肠中过度表达,导致肠上皮的粘附侵袭性大肠杆菌(AIEC)过度定殖。包括双胞胎研究在内的几项研究表明,与结肠克罗恩病相比,回肠受累与普拉梭菌的丰度大大降低有关,而回肠克罗恩病中肠杆菌科的丰度更高,不受部位,炎症状态或基因型的影响。这些研究表明与结肠克罗恩病或健康双胞胎相比,回肠克罗恩病与普拉梭菌的丰度较低有关,而肠杆菌科的丰度较高。此外,通过定量PCR检测到的低丰度普拉梭菌与克罗恩病复发和术后复发的风险增加有关。普拉梭菌和大肠杆菌的比值(F–E指数)也可以用来区分健康个体与回肠,回结肠或孤立性结肠型克罗恩病患者。因此,肠道菌群的部位特异性改变支持将克罗恩病分类为回肠型或结肠型

肠道粘液层

小肠粘液层与结肠有明显的不同。小肠粘液层是单层的、移动性强、可渗透性,粘液层中的抗菌调介质如人类α-防御素5和人类α防御素6,以及IgA93可提供保护作用,而结肠的粘液是双层的,其中内层粘液对于细菌来说不能渗透,而外层可以储存不同的细菌。这些差异是小肠发挥其功能的关键,对于小肠来说,吸收功能是关键,吸收需要依靠一个能允许特定营养素通过的屏障。相比之下,结肠的主要任务是是吸收水分。在回肠克罗恩病中,由于潘氏细胞的功能障碍,回肠粘液层抗菌活性降低,AIEC(粘附侵袭性大肠杆菌)的丰度增加。而结肠克罗恩病则没有这些改变。解剖上的差异描述了潘氏细胞在小肠中发挥的主要作用,但是在大肠中其作用有限,提示了潘氏细胞在小肠和大肠克罗恩病中潜在的功能效应。

为了发现回肠克罗恩病和结肠克罗恩病的潜在不同,一项研究比较了在克罗恩病患者中取材自回肠和结肠溃疡边缘的蛋白质组,并与健康人的回肠和结肠组织进行比较。值得注意的是,在回肠和结肠溃疡边缘,发现与上皮-间质转化、中性粒细胞脱颗粒和核糖体相关的蛋白分布明显不同。反映克罗恩病活动性的粪便标志物,钙卫蛋白和乳铁蛋白,在结肠溃疡中的表达比回肠中更高。同样的,基质金属蛋白酶9(MMP9)和髓过氧化物酶(MPO),这两者都是中性粒细胞颗粒中包含的成分,在结肠溃疡中的表达水平比回肠更高。

T细胞和细胞因子谱

胃肠道的不同部位有独特的细胞因子谱。当描述部位特异性的免疫细胞和各自部位的细胞因子谱时,有一个额外的复杂因素需要考虑,即病程。克罗恩病起初是由炎症引起的,接下来是结构的改变和炎症,这表明不同解剖部位的炎症因子谱会随着时间推移而改变。几个III临床研究已证实,同样的生物制剂,在病程早期应用较病程晚期应用有更好的临床疗效。一项分子水平上的研究很好的显示了对抗TNF治疗有响应者较无响应者在T细胞上有更高的TNF受体2(TNFR2)表达水平。随着时间推移,抗TNF治疗无效应者呈现凋亡抵抗性TNFR2+IL23R+ T细胞,提示疾病从TNF驱动转向IL-23驱动

白细胞迁移

白细胞移行是一个复杂的过程,这一过程通过免疫细胞与内皮细胞的牢固粘附,并最终导致细胞向组织内迁移。α4β7主要表达于Th2和Th17细胞,提示维多珠单抗阻断α4β7,抑制白细胞浸润的作用依赖于局部炎症环境。同样,临床数据表明,维多珠单抗治疗溃疡性结肠炎可能比克罗恩病更有效。这一发现可以用溃疡性结肠炎的TH2或TH17信号来解释,而在克罗恩病中,TH1或TH17的信号是特征性的。来自人源化小鼠的数据表明,当α4β7被抑制时,α4β1和VCAM1驱动了克罗恩病患者T细胞归巢到回肠。因此,当维多珠单抗阻断T细胞通过α4β7归巢时,小肠为T细胞浸润提供了一种逃逸机制

Part 06 临床意义

临床病程

虽然疾病的位置在诊断后随着时间的推移似乎保持稳定,但回肠型和结肠型克罗恩病的疾病进展或并发症的风险不同。与结肠疾病相比,回肠疾病更易发生穿透性疾病表型。回肠疾病患者从蒙特利尔分类表型B1发展到B2和B3的累积概率(68%)显著高于结肠疾病患者(23%;中位随访10.5年)。与单独结肠受累的患者相比,孤立的回肠受累的疾病行为改变的风险增加7倍(HR 7.76),发生肠道并发症的风险增加9倍(HR 9.25)。回结肠和孤立的回肠疾病的疾病相关并发症或手术治疗的风险在两年内比结肠疾病增加两倍。回肠疾病患者在确诊10年后进行手术的累积风险(62%)也比结肠疾病患者(22%)高得多。与单独的回肠疾病相比,肠外症状更有可能与结肠克罗恩病有关。具体地说,有结肠受累的克罗恩病患者外周关节痛或关节炎的风险增加。结节性红斑和坏疽脓皮病的肠外皮肤表现常常与孤立的结肠受累相联系,并伴有眼部和关节受累。并存的原发性硬化性胆管炎已被证明与结肠克罗恩病有关。

疾病治疗

在抗TNF-ɑ抗体英夫利昔单抗和阿达木单抗被批准用于治疗克罗恩病患者的随机对照试验中,没有对孤立的回肠和结肠疾病的临床疗效进行亚组分析。然而,一项赛妥珠单抗随机试验的随机分组后评估显示,患有结肠疾病或回结肠疾病的患者比单纯回肠疾病患者在6周内更有可能实现临床缓解。随后的不同队列研究显示英夫利昔单抗对结肠疾病的总体疗效优于对回肠或回结肠疾病的疗效。在随机III期试验中,α4β7整合素抑制剂维多利珠单抗治疗孤立性结肠疾病的临床疗效与回肠或回结肠疾病的临床疗效没有显著差异。对IL-12和IL-23p40抗体优特克单抗的随机CERTIFI和UNITI试验方案的分析表明,回肠疾病患者的反应似乎不如结肠疾病患者。荟萃分析发现,与结肠疾病患者相比,孤立性回肠疾病患者在开始生物治疗后临床应答率和缓解率显著降低。在评估内镜疾病活动性方面的研究也得出相似结论。

总结

克罗恩病的表型可分为30%的回肠疾病、40%的回结肠疾病和30%的结肠疾病。该研究概述了回肠和结肠疾病在临床病程和治疗上的差异。同时我们不能忽视即使在孤立的结肠疾病中,回肠微生物也有明显的变化。即尽管炎症是由不同的途径驱动的,但这两个部位似乎相互影响,因此作者提出了一种包括显性回肠和显性结肠疾病的新分类。这些研究结论提示对于即将开展的关于克罗恩病治疗的临床试验,应考虑特定部位的机制差异,对试验方案做相应的调整。

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