当肠道病毒组遇上IBD
发布时间:2017-01-16 10:58:35 点击:516次  作者: 夏璐

病毒组这个概念,在肠道生态环境中占多少权重,又究竟有多大的临床意义?对炎症性肠病,究竟是敌是友?


作者:上海国际医学中心   夏璐

来源:医学界消化频道


生物体并非孤立的存在,在目前大热的肠道微生态中,病毒这一群体也逐渐浮现并被人们认识。测序可以让我们对病毒-细菌-人之间的关系有进一步的了解,但一则微生态的DNA、RNA测序是极其庞大的系统工程,二则现有手段也无法构建结构与功能之间的联系,因此想要在原本就迷雾重重的肠道菌群之外再梳理肠道细菌、真菌、病毒、寄生虫与疾病之间的关系,则更加重峦叠嶂,难以言说。


一、我们的认识:从肠道病毒到噬菌体


常见的病原体肠道病毒包括柯萨奇病毒、轮状病毒等,他们寄生于肠道,偶尔串门入血液或敏感器官,一般为粪口传播导致的隐形感染状态,是脊髓灰质炎、无菌性脑膜炎、疱疹性咽峡炎、结膜炎的元凶。脊灰离我们已经遥远,但我们每个人几乎都经历过轮状病毒感染,它是我们婴幼儿时期急性胃肠炎最主要的原因。

(大名鼎鼎的轮状病毒)


人体内最常见的病毒并不会让你生病,但会感染肠道内的菌群。这些细菌噬菌体(简称噬菌体)数以万亿计,在肠道内丰度最高,而其中最常见的,可能就是最近才发现的crAssphage。crAssphage是从人的粪便中提取的DNA片段进行拼接而得,而且它最有可能的宿主是肠道大房东拟杆菌属细菌(Bacteroides),这些细菌还与包括肥胖、糖尿病、炎症性肠病等不同疾病的患病风险相关,一旦crAssphage感染这些细菌,它就也有可能成为肠道里的主角。(发表于Nature Communications)


(霸气侧漏的噬菌体)


二、病毒与宿主:从共生互惠到相生相克


1、从益生菌得到的启发


并非所有的病毒都是有害的。研究发现病毒(MNV)感染后2周可以帮助germ-free的小鼠部分恢复肠道表层的细胞数、恢复细胞功能,可以部分替代肠道菌群的功能,并且还有助于恢复肠道的免疫系统。而慢性MNV感染可以保护炎症性肠病的小鼠模型,在这一点看MNV和益生菌有异曲同工之处。

(如果小鼠感染诺如病毒MNV,可以起到肠道有益菌定植一样的作用。Nature 2014)


2、肠道病毒与细菌耐药性


科学家发现,当肠道菌受到抗生素攻击时,肠道内的病毒会成为它们的同盟军,使细菌快速产生对药物的抗性。噬菌体最擅长在细菌之间运输基因,因此帮助细菌在抗生素的攻击下存活。能够抵抗多种抗生素的细菌被称为超级菌,而这项研究显示,肠道中的噬菌体加速了超级菌的出现。因此标靶噬菌体,将是人类应对细菌耐药性的利器。

(噬菌体将自身的遗传物质注入到细菌中,图片来源:Andrea Danti/Shatterstock.com)


3、IBD的机会性病毒感染


由于激素、免疫抑制剂和生物制剂的使用,IBD合并机会性感染的风险大大增加(其中免疫抑制剂和病毒感染的关系最为密切),如乙肝病毒、丙肝病毒、人乳头瘤状病毒HPV、带状疱疹病毒等,其中肠道侵袭性病毒如巨细胞病毒CMV、EB病毒感染后会加重IBD病情。


(1)EBV:EB病毒仅能在B淋巴细胞中增殖,感染经常在儿童期发生而且为自限性,成年后80%以上人群都有过EBV感染。慢性感染表现为长期发热伴有肝脾和淋巴结肿大和单核细胞增多症。慢性EBV感染在使用硫唑嘌呤或6-MP的克罗恩患者可能诱发淋巴瘤也已见诸报道(CESAME研究)。然而应用免疫抑制剂治疗前,是否应常规筛查EBV感染仍有争议(发生淋巴瘤的总体风险仅为0.037-0.05%),若存在现症感染,建议抗病毒治疗,同时应停用免疫抑制剂;若在使用免疫抑制剂过程中出现了EBV感染,而且导致了淋巴组织增生性疾病,因尽快停用免疫抑制剂。


(2)CMV:40-100%的成年人都有CMV感染且无症状,但处于免疫抑制状态的患者则可能发生多脏器感染表现并危及生命。如IBD患者病情突然加重,肠镜发现粘膜有片状渗出、浸润、弥漫性水肿或边界清楚的深溃疡,结合用药史及难治性或暴发性的病程,应检测CMV。IBD合并CMV,应停止免疫抑制剂的使用并启动抗病毒治疗,重症患者甚至要考虑结肠切除术,但一般状况下IBD患者并不需要常规检测CMV。


三、肠道病毒:我们也有组织了吗?


科学家将天然存在于肠道中的病毒称为“病毒组”(virome),它们居住在肠道中,与肠道菌群一起构成肠道微生态(microbiome),发挥维持肠道健康以及对抗感染的重要作用。IBD患者肠道的病毒组有其特异性,甚至在其不同亚型UC和CD间也有差异,例如肠粘膜活检发现两者噬菌体数量和种类都是不同的,这种差异或者说变异必定参与了疾病的发生发展,当然这种差异又多多少少受到了宿主饮食、免疫状态、治疗经过、肠道菌群的影响。肠道病毒组与疾病的联系似乎还比较弱,但一方面检测某些病毒生物标记可能在将来对IBD诊断、用药选择有一定参考价值,另一方面特别对新发的IBD患者,肠道病毒组的变异例如噬菌体的检测也可能是提示肠道炎症状态和菌群失调的有力证据。

肠道病毒组:噬菌体、真核病毒、植物病毒和肠道共生菌及肠道粘膜屏障相互作用,促进肠道健康和肠道重要功能(代谢、免疫、毒素清除、营养吸收、巩固粘膜屏障、调节肠道运动。来源于LR Loperuso. Inflamm Bowel Dis 2016;0:1-5)


有这样一句话:只有在出生前,你才是彻头彻尾的人类,一旦出生,你就被数量十倍于你的微生态占领。这句话让人细思极恐,面对体内如此庞大的寄生军团,我们的拼图游戏,现在才刚刚开始。病毒组这个概念,在肠道生态环境中占多少权重,又究竟有多大的临床意义?对炎症性肠病,究竟是敌是友?又是否能化敌为友,目前还很难说。